Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去丝氨酸口服 （HMAs） 普斯陶单纯形氨酸和地西他平野是甲状腺骨髓间歇性综合症（MDS）的准则病人，较高于毒 、可正向尿液学更佳（HI）和拉长中年病患者适应环境，但不用消除克隆，如不与胎盘干巨噬细单纯形重制（HSCT）合小组亦不用昭和年间愈MDS。临床研究实践当中，HMAs有病人质弟化并能长年延续病人质弟化的MDS 病患者不足一半，并不一定只能延续6-24个年末，开刀难昭和年间病患者的适应环境极短。法国Santini博士在BLOOD杂志以4份传染病展开了对HMA惨败MDS病人的参考阐述。传染病1便是无临床研究归纳情况下，如何病人HMA惨败病患者？（较高危MDS）病患者女，70岁，IPSS当中危II MDS，相伴多系骨髓间歇性（三体8和18%甲状腺【BM】格外注意巨噬细单纯形，SRSF2和ASXL1等位基因），参予临床研究归纳拒绝接受8长周期准则血糖普斯陶单纯形氨酸+艾曲波帕病人，结果当；也粒巨噬细单纯形增大，白细胞无更佳，甲状腺格外注意巨噬细单纯形轻度增大，病患者无癌症，一般静止状态好。后期随访辨认显露外周血格外注意巨噬细单纯形4%，甲状腺十分困难为30% 格外注意巨噬细单纯形。初期并无方面临床研究归纳，病患者Sorror打分＜3，亦无归一化HLA供者。2个年末后，该病患者旋即显露现情况严重白细胞增大，拒绝接受半相合重制，重制此前未曾昭和年间疗，行硫达拉平野+白消安+噻替授意程序中。重制之后，1级急性GVHD，慢性GVHD无只需麦考酚胺、环单纯形素和环磷酰酰病人。2个年末内，该病患者血巨噬细单纯形个数恢复长时长，甲状腺内无格外注意巨噬细单纯形，Karnowsky打分90%。该病患者HMA惨败后十分困难为AML，以较高龄且疾病未曾依靠静止状态下拒绝接受重制病人，旋即获得16个年末适应环境。因此，很格外理性重制在此类病患者当中的依赖性作用。传染病2便是无临床研究归纳情况下，如何病人HMA惨败病患者？ （较高于危MDS）病患者女，80岁，确诊MDS相伴多系骨髓间歇性，三体8，4% BM格外注意巨噬细单纯形，IPSS INT-1，IPSS-R 当中危，而会只需HIV。红巨噬细单纯形分解成刺激剂（ESA）病人2个年末在先，界定为难昭和年间，拒绝接受普斯陶单纯形氨酸100 mg/m2皮射3个年末，无HI，拒绝接受9个年末准则血糖普斯陶单纯形氨酸病人，疾病有利于12个年末后Hb和ANC旋即增大，均称十分困难，甲状腺外科及活检可知甲状腺骨髓极度减较高于，但格外注意巨噬细单纯形未曾提较高，巨噬细单纯形病毒学可知三体8，新辨认显露del5q，予可不红素病人，Hb短暂长时长后又只需HIV病人。戈那度酰10mg/d病人6个年末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功较轻受到破坏。较高于风险MDS疾病病患者对ESAs病人有质弟化只所需天内时长，用到HMA此前据估计只需病人8周，HMA惨败后要再更实质性检验甲状腺及巨噬细单纯形病毒学，也许会有最初辨认显露。长年HMAs病人较少正向甲状腺较高于骨髓，间歇性克隆骨髓使得靶向病人有了机会。HMAs病人负责管理HMAs病人当中只需完成负责管理以比方说病人惨败，最主要适当的口服血糖、用到设计方案、检验时长和具体抗药性界定等。上文当中的传染病2过就有地确认了病人惨败。检验时长MDS病人质弟化的之后检验结果应在准则血糖地西他平野20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶单纯形氨酸75mg/m2 /d×7天 每4周，据估计6长周期后，过就有检验也许无法测定显露也许旋即显露现的病人质弟化，而HMAs病人质弟化基本上在4－6长周期时获得，也确实更为晚。过就有停止病人可致病人质弟化短时长归因于，旋即HMAs病人并不一定在先。HMA病人期间只需密切随访，并不一定只只需比较简单系统对有否旋即暴发情况严重血巨噬细单纯形增大和/旋即显露现格外注意巨噬细单纯形。甲状腺检验有规律≥6个年末，如有均称十分困难可提此前检验。血糖和用到设计方案虽然几种HMAs用量和用到设计方案已完成过检验，但各归纳得显露的结果彼此之间嫌隙，且缺乏大型随机归纳数据。强化HMA病人梯队病人时，经验性将HMAs与其他口服如小组蛋白去底功用酶酶依赖性剂、来那度酰或巨噬细单纯形功用合小组，对结果并无显著更佳依赖性作用。目此前有3期归纳将HMAs与pevonedistat或venetoclax合小组常用梯队病人MDS。HMA抗药性界定即使HMA病人设计方案适当、疗程所需，仍会暴发病人惨败：（1）原发抗药性：病人后无HI，十分困难为AML（＞20% BM格外注意巨噬细单纯形），或十分困难为更为较高危MDS，或病人4-6长周期疾病仍为有利于，或甲状腺较高于骨髓且全血巨噬细单纯形增大；（2）神经性抗药性：初始获得病人质弟化 （CR、mCR、PR、HI）并延续病人，无病人当中断或病人有规律＞5周，旋即显露现上述任何表现即为抗药性。无论是较高于危还是较高危MDS，普斯陶单纯形氨酸或地西他平野病人均可旋即显露现抗药性，抗药性后病人格外实质性归纳，但HMAs抗药性必要尚为不具体，如果去丝氨酸是HMAs主要依赖性作用必要，就只需更是关注表型调节。DNA丝氨酸DNA去丝氨酸或不必要丝氨酸模式与HMAs病人质弟化缺乏连续性，Santini博士指显露CMML地西他平野病人质弟化可通过终端丝氨酸周边（DMRs）归纳是抗药性或病人脆弱。DMRs并非坐落启动弟，而是坐落增强弟和基因间周边，原发和神经性HMA抗药性的表型病毒学忽略有否这不相同有待实质性证明。归纳推测，胎盘此前体巨噬细单纯形（HPC）长周期静止与普斯陶单纯形氨酸原发抗药性有关，由整联蛋白a5信号种系统介导，这也许成为病人靶标。HMAs即便必需也不用打倒克隆胎盘，但可恢复较高于等位基因耗损HPC的功能性胎盘，主要是因为忽略了HPC亚克隆结构。核能酸还原酶和膜转运弟受累也可受到影响HMA病人质弟化，推测与核能酸-三磷酸消化有关，进而随之而来地西他平野+单纯形氨酸脱氨酶酶依赖性剂的领域。HMAs病人质弟化和体等位基因90%的MDS应予体等位基因会受到影响表型病毒学、驱动MDS病理生理学和HMA病人质弟化/抗药性。TET2等位基因与DNA不必要丝氨酸和HMA病人质弟化方面，但与OS牵涉到。DNMT3A等位基因与去丝氨酸同时长期存在时至少与HMA 病人质弟化方面，所以DNA丝氨酸数量是等位基因受到影响HMA脆弱性的原因。ASXL1等位基因可归纳病人质弟化不佳和OS，TP53等位基因比方说与不好结果方面。10天的地西他平野病人可正向所有TP53等位基因传染病的病人质弟化，推测HMA脆弱也许与TP53功能受到破坏有关。特异体等位基因不受到影响HMAs的病人执行者，但可指引引入更为强或较弱的病人方式而或是长期存在剪接体等位基因时引入特异性酶依赖性剂病人。传染病2有ASXL1等位基因，重制也许是最佳这不需要。病人质弟化归纳归纳病人质弟化和HMAs后适应环境更为重要，可以优化源泉的挽救性病人。不太可能有人提显露异议HMA惨败后归纳结果的方法，即HMA后仿真，举例来说６个变量：年纪、一般静止状态、复杂巨噬细单纯形病毒学（＞3个间歇性）、甲状腺格外注意巨噬细单纯形＞20%、白细胞个数和HIV依赖。该仿真虽已被证明，但领域尚为不较广。该仿真将HMA惨败MDS病患者划分较高于危和较高危，当中位OS分别为11.0和4.5个年末。HMA惨败负责管理HMA惨败后的病人这不需要大多，推荐临床研究归纳，如果没方面归纳则引入大力支持病人、可不红巨噬细单纯形分解成口服（ESAs）、HSCT、较高或阿司匹林昭和年间疗、来那度酰和忽略去丝氨酸口服病人顺序。病人惨败后完成最初病人执行者时，必只需完成完善的临床研究核能查、与病患者和其护士者充分争辩、具体病患者个人这不需要、态度和意愿。最佳大力支持病人最主要ESAs、可不白细胞分解成口服，可保证部份传染病的生活质量和适应环境，更是适常用静止状态差或有情况严重癌症病患者。传染病2年纪虽大，但静止状态好且坚持病人。HSCTMDS病患者多超过70岁，有合并症且极度疲乏，至少小部份适合于重制，即便供者这不需要更为较广、程序中设计方案风险较少时亦如此，但HMA惨败后行HSCT的确可拉长适应环境。回顾性归纳推测，3年无开刀适应环境率为23.8%，但TP53等位基因者在HSCT后适应环境很较高于、开刀较就有，因此必只需权衡此类病患者重制的风险与单单。较高血糖昭和年间疗强AML；也昭和年间疗常用HMA惨败后MDS亦有新闻报道，当中位适应环境8.9个年末。近有归纳新闻报道，307例MDS，31 %IPSS较高于危小组，HMA惨败后获取阿糖单纯形氨酸+蒽环类口服（7+3）、当中较高血糖阿糖单纯形氨酸或核能酸类似功用病人，当中位OS 10.8个年末，ORR 41%。不好生存率因素最主要不好巨噬细单纯形病毒学、年纪≥65岁和当中血糖阿糖单纯形氨酸，准则血糖氯法拉平野病人HMA惨败MDS时毒素较大。阿司匹林昭和年间疗HMA惨败后阿司匹林皮下ARA-C病人这不优于大力支持病人，缺乏病人质弟化，当中位OS为7.4个年末。ARA-C与其他口服合小组亦无较好结果，但合小组阿司匹林氯法拉平野时ORR可达44%，OS为10个年末。来那度酰较高于危MDS对ESAs和HMA 病人抗药性/难昭和年间时，可慎重考虑戈那度酰，即便普斯陶单纯形氨酸惨败后，戈那度酰也可极好抵抗力，但在非del5q的MDS只有12%的红系更佳，OS87个年末。HMA惨败较高危 MDS当中，戈那度酰在del5q病患者有较较高病人质弟化率（40%），甚至可达CR。较高血糖戈那度酰可正向33%HMA 难昭和年间MDS达mCR。传染病2有del5q克隆，普斯陶单纯形氨酸病人有质弟化，虽有血巨噬细单纯形增大，但格外注意巨噬细单纯形＜5％。序贯用到去丝氨酸口服由于HMA惨败后或中年或双腿静止状态不佳者缺乏方面临床研究归纳，因此可慎重考虑换用其他去丝氨酸口服病人，但结果这不完美，如下文传染病4所示。小型归纳推测，普斯陶单纯形氨酸惨败后地西他平野病人质弟化则有30%，但这些归纳对HMA抗药性界定这不精确。普斯陶单纯形氨酸和地西他平野依赖性作用必要有些薄不同，证据指引普斯陶单纯形氨酸只有插入DNA时才有病人依赖性作用，与地西他平野依赖性作用必要有重叠。所有传染病均推测，当第二种HMA序贯用到时，拉长HMA病人时长可提较高病人质弟化。传染病3便是HMA惨败后如何这不需要临床研究归纳？病患者男，74岁，确诊MDS-EB II和IPSS-R较高危，获取普斯陶单纯形氨酸24个年末，无尿液和巨噬细单纯形病毒学质弟化，复查甲状腺可知20%格外注意巨噬细单纯形，核能型长时长。病患者PS 2，无体等位基因，再加入guadicitabine3期归纳，对照小组为阿司匹林ARA-C。病患者分入guadecitabine小组，60mg/m2共5天，皮射，每28常在长周期。病人抵抗力极好，有一定甲状腺依赖性，无其他毒素。最初去丝氨酸口服HMAs是首类可更佳MDS结果的口服，随后渐渐旋即显露现了最初去丝氨酸口服。Guadecitabine（SGI-110）将地西他平野与脱氧鸟氨酸建构，尿液曝露时长更为长，对新发AML和较高危 MDS有病人依赖性作用。２期归纳结果下一步推测对HMA惨败后MDS有一定，毒素与准则HMAs重叠。药品ASTX727将单纯形核能嘧啶核能氨酸脱氨酶与地西他平野建构，可拉长地西他平野有利于性，1期归纳当中病人HMA惨败MDS，ORR32%。传染病4便是HMA惨败后如何这不需要临床研究归纳？病患者女，70岁，确诊MDS-EB II，12长周期准则血糖普斯陶单纯形氨酸病人后归因于病人质弟化，病患者静止状态不佳，外周血格外注意巨噬细单纯形20%，获取3长周期地西他平野20mg/m2 /d×5天病人，病情无更佳，月里1长周期阿司匹林ARA-C后旋即显露现真假梭状芽单纯形杆菌感染者，随后转化为乳癌，WBC 140000/µL明显增大，外周血格外注意巨噬细单纯形63%，Hb 6.8 g/dL，白细胞39×109 /L，获取羧基脲2000mg/d增大白巨噬细单纯形。等位基因归纳辨认显露IDH2 R172K等位基因，再加入临床研究归纳，分入恩西方位角 100mg/d，28常在长周期病人小组，此时羧基脲病人已2周，因感染者抗菌素病人。恩西方位角病人8周后WBC恢复长时长，外周血格外注意巨噬细单纯形4%，白细胞长时长，病人当中无分化综合征，而会仍只需HIV，甲状腺格外注意巨噬细单纯形13%，多为髓系巨噬细单纯形，虽有骨髓间歇性，但亦有螺旋状和成熟粒巨噬细单纯形。HMA惨败时再检验很有必要，也许会辨认显露最初病人靶标。靶向病人IDH2和IDH1酶依赖性剂恩西方位角（AG-221）是口服这不需要性的等位基因IDH2酶依赖性剂，IDH2等位基因可知于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有可不分化依赖性作用，ORR40-50%，FDA首肯其病人较强IDH2等位基因的开刀AML。传染病4病患者再加入3期归纳，引入IDH1酶依赖性剂Ivosidenib病人。虽然MDS相伴IDH1/IDH2等位基因传染病有限，但酶依赖性剂却可产生很较高的病人质弟化率。有关恩西方位角病人MDS的归纳仍在完成当中。剪接体依赖性口服MDS常有剪接体基因等位基因，基因型/环境因素和生存率间有极好连续性，因此是非常完美的病人靶标。RNA剪接依赖性的毒素质弟化（主要是眼睛毒素）在E7107的归纳当中非常具体，但H3B-8800（SF3B一氧化氮调节剂）的归纳当中却没辨认显露方面毒素。全面性二项归纳证明，TGFβ酶依赖性剂luspatercept和sotatercept病人IPSS-较高于危MDS（ESA和HMAs难昭和年间）有很好的临床研究活性。BCL2依赖性Venetoclax （ABT199）是口服BCL2酶依赖性剂，主要病人慢性淋巴巨噬细单纯形乳癌，体外对较高危MDS的此前体巨噬细单纯形有可不凋亡依赖性作用，与阿司匹林昭和年间疗或HMA合小组可必需病人开刀AML和MDS，对多线病人病患者ORR21%。Venetoclax合小组普斯陶单纯形氨酸或地西他平野病人老月底昭和年间AML，CR率61%。上述结果有利于了venetoclax病人HMA惨败MDS的归纳。多磷酸化依赖性Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻碍Polo；也磷酸化、Akt和PI3磷酸化活性。归纳推测可增大开刀难昭和年间 MDS的甲状腺格外注意巨噬细单纯形，与最佳大力支持病人相比，可更佳HMAs惨败MDS病患者的OS。免疫系统病人免疫系统核能查点PD-1/PD-L1和CTLA-4受到影响T巨噬细单纯形还原和抗免疫系统，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达出来，更是是HMA惨败后。因此有临床研究归纳正在检验免疫系统核能查点酶依赖性剂病人HMA惨败MDS，如德瓦鲁唑、伊匹唑、纳武利普利唑 、阿替利虹唑和帕博利虹唑。普斯陶单纯形氨酸和地西他平野上调免疫系统核能查点分弟表达出来，上述抗体单药或与HMAs合小组病人MDS推测了一定病人活性，之后结果仍只需才会。新昭和年间疗脂质体阿糖单纯形氨酸和CPX-351已获FDA首肯病人神经性AML和MDS，能更佳抵抗力性和必需性，可慎重考虑常用HMA惨败MDS的病人。其它病人方式而为了延续对HMAs的病人质弟化，应慎重考虑HMAs延续病人或再加入小组织化口服以消除神经性抗药性， 如戈那度酰对普斯陶单纯形氨酸病人质弟化归因于病患者有病人依赖性作用，但其他口服暂不显著。章当中HMA惨败后开刀/难昭和年间MDS病患者应慎重考虑受邀临床研究归纳，同时获取密切随访，因为无论病人有否必需，都可通过大力支持病人更佳病情，此外要与病患者及其护士者参考争辩临床研究归纳的细节，以提较高病患者病人依从性。目此前有很多归纳口服常用HMAs惨败 MDS的病人，虽然部份推测了病人潜能，但基本上仍有待实质性检验。HMA病人惨败MDS 病患者的结果很差，少有病人这不需要，因此要实质性提较高梯队HMA病人负责管理，获取适当的血糖和延续病人，也许会增大抗药性暴发。HMA惨败并须根据巨噬细单纯形病毒学和分弟学这不需要实质性源泉的靶向病人。格外注意显露处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.