病故中都是严重危害人类健康的性疾病之一，具有极高患病亲率、极高伤残亲率、极高致死亲率和极高复发亲率的好处，现已成为我国村民（尤其是农村人群）致死的首要病变，其中都急性冠心病病故中都（acute ischemic stroke，AIS）约占70%。现阶段AIS的用药准则是在用药略长时间窗内来进行动脉溶栓和（或）血管内用药（endovascular therapy，EVT），并针对有所不同病变采取相应的用药紧急措施，包括效红细胞聚集、效固、消炎、降脂和康复用药等，以减不及神经功能伤残和缓解性疾病预后。 现阶段针对AIS患病更早效固用药的研究性研究显示，多数效固抗生素虽在一定总体上可降极低病故中都复发亲率或减不及深动脉血栓产生的极高风险，但同时会增加出血事件的极高风险。在效固抗生素中都，贝伊曲班报道的出血事件较不及，且未见抗生素诱导性红细胞减不及（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的报道。鉴于此，贝伊曲班已陆续在我国、冲绳、韩国等国家政府被准许种系统设计于AIS用药。 贝伊曲班由冲绳研究者在1970年研发，是一种经口服的直接固血酶抑制作用，具有宿醉极快、主导作用略长时间略长、出血偏好小、无免疫原性等好处。20世纪80世纪末初在冲绳首次种系统设计于用药外周脊柱闭塞性性疾病，此后被准许种系统设计于脊柱血栓产生、AIS和效固血酶缺乏的血液透析患者的效固用药。2000年，贝伊曲班被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）准许种系统设计于卫生保健和用药HIT，包括需要给予经皮冠状脊柱介入用药者。2005年，贝伊曲班获得中都国国家政府药品监督管理局准许种系统设计于用药AIS，并且作为二类新药列于“十一五”国家政府极高新技术研究发展计划案（863计划案）。 尽管如此，现阶段对贝伊曲班在AIS临床研究用药中都的种系统设计仍存在着矛盾，且在临床研究实质中都的常用经验一般来说不足。为作出贡献临床研究医师更加适当、规范地常用贝伊曲班，北京神经科学物理学会三组织欧洲各国肾脏领域的专家学者简介欧洲各国外效固用药特别指南与专家学者一致意见，全面复习贝伊曲班特别历史文献，并相辅相成欧洲各国该药的实质种系统设计具体情况，编写贝伊曲班用药AIS的中都国专家学者一致意见。用药拟议的力荐等级和确凿水平根据此表1此表的标准加以衡量和基准，由贝伊曲班用药急性冠心病病故中都中都国专家学者一致意见三组的合著三组起草、审议和修定了基准劝告和无等级基于一致意见的声明，方才达成一致意见。 1 贝伊曲班的主导作用机制和分子生物学特性1.1 主导作用机制贝伊曲班是一种直接的固血酶抑制作用，对游离的或与血块相辅相成的固血酶活性均可抑制作用。该药不依赖于效固血酶且不被天冬氨酸蛋白酶所降解，可极移动性胺类地与固血酶完全可逆性相辅相成（抑制作用指数Ki值约39 nm）并灭活其酶活性，进而抑制作用由固血酶催化或诱导的反应，包括肝细胞产生、固血系数（Ⅴ系数、Ⅷ系数和ⅩⅢ 系数）酪氨酸、蛋白酶C的酪氨酸以及红细胞聚集，从而体现其效固主导作用（图1）。此外，贝伊曲班还有效炎和免疫等效固除此以外的药理主导作用。 1.2 分子生物学特性 贝伊曲班是人工合成的左旋精氨酸衍生物，分子质量527 Da，是一种极低分子抑制作用物。该药宿醉极快，主导作用略长时间略长，在具有正常清除亲率的母体中都达到稳态血药溶解度的略长时间仅为1～3 h，且其溶解度极高极低呈抗生素剂量依赖性关系（输注速亲率≥40µg·kg-1·min-1），抗生素清除锝为39～51 min，停药后外酪氨酸固血酶略长时间（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内即可恢复正常，故临床研究上可通过APTT追踪调控抗生素的输注速亲率]。贝伊曲班的代谢物不受肾功能影响，而是由骨髓的CYP3A4/5氧化酶代谢物，代谢物物为3-N--1，2，3，4-四氢磺酸环，主要通过胆道种系统经粪便排泄，故在患者肝功能不全时应加强追踪。2 贝伊曲班用药种种系统和剂量、不良反应及卫生保健 2.1 用药种种系统和剂量用药患病<48 h的AIS时，贝伊曲班力荐的用药剂量和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续动脉内泵入，以适当的液体（力荐生理盐水）稀释，连续用药48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（力荐生理盐水），动脉滴注持续略长时间≥3 h，连续5 d，总用药略长时间为7 d。2.2 不良反应贝伊曲班的不良反应主要是有所不同部位的出血，其中都出血性脑梗死的发生亲率为1.2%，消化道出血发生亲率为0.2%，脑出血发生亲率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（包括荨麻疹、呼吸困难、血压降极低等）。 2.3 不良反应的卫生保健 （1）AIS患者合并糖尿病、极高血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肾功能不全时可种系统设计贝伊曲班，合并严重的骨髓性疾病或肝功能异常患者不劝告种系统设计，以防止增加出血极高风险。 （2）贝伊曲班应谨慎与溶栓、效固、效红细胞聚集或降纤抗生素联合种系统设计，因与上述抗生素合用可造成出血极高风险增加，如必须种系统设计时应注意减量，并来进行严密的临床研究（出血症状）和实验室追踪（如APTT）。 （3）劝告用药最初2 h内追踪APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降极低出血极高风险。APTT追踪应每日来进行，剂量抗生素调整时应随时来进行。 3 贝伊曲班在急性冠心病病故中都临床研究用药中都的种系统设计3.1贝伊曲班单药用药1997年冲绳来进行的一项多中都心、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入了1 1 9 例患病5 d内的大脊柱粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）冠心病病故中都患者，贝伊曲班三组给予动脉输注贝伊曲班60 mg/d，持续48 h，然后动脉输注20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照三组则动脉输注山梨醇。研究结果显示，与安慰剂对照三组相比，贝伊曲班三组28 d时的整体病况缓解（冲绳昏迷量此表、主观症状量此表和日常生活能力量此表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚三组分析显示患病48 h内给予贝伊曲班用药者的整体病况缓解亲率极高于患病48 h后给予用药者（66.7% vs 41.4%）；出血不良事件在用药三组和安慰剂对照三组中都的发生亲率均较极低（1/60和2/59）。该研究首次证实了贝伊曲班用药LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、中都国的回顾性观察研究也得出了类似结果。近期一项冲绳全国的回顾性观察研究报道，经偏好性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将患病1 d内的脊柱粥样硬化性AIS患者分为贝伊曲班用药三组（2289例）和对照三组（2289例），并来进行了分析，结果发现贝伊曲班三组与对照三组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），出血并发症的发生亲率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示贝伊曲班尽管常用安全，但对脊柱粥样硬化性AIS的更早预后并无额外获益。 一项冲绳标准病故中都登记研究回顾性评价了贝伊曲班用药心源性病故中都的有效性和安全性，研究共纳入2529例患者，分别常用贝伊曲班、抗生素和无效固用药。结果显示，与无效固用药三组相比，贝伊曲班三组有降极低中都型病故中都（NIHSS 11～22分）患者的临床研究严重总体和致死亲率的趋势，提示贝伊曲班对中都型心源性病故中都可能有效。 另外，还有一些研究也证明了贝伊曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性病故中都患者，样本量较小，且不是标准的研究性研究，故确凿质量不极高。 迄今为止，贝伊曲班在腔隙性病故中都（小脊柱闭塞性）方面的研究不多，一项针对非心源性病故中都的回顾性研究的亚三组分析结果提示，贝伊曲班可在一定总体上作出贡献腔隙性病故中都患者的神经功能恢复，与LAA亚型患者相比略优，出院时腔隙性病故中都患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究样本量小、观察略长时间略长，其结论有待更极高质量的研究进一步验证。 鉴于冠心病病故中都是HIT的常见神经种系统并发症之一，有研究者对两项贝伊曲班用药HIT所致AIS的前瞻性研究来进行了事后分析（960例），将纳入患者分为贝伊曲班用药三组（767例）和对照三组（193例），其中都用药三组给予动脉输注贝伊曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达到基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照三组相比，贝伊曲班用药三组新发冠心病病故中都的发生亲率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和病故中都特别致死亲率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降极低，且在用药期间未发生出血事件。现阶段尚缺乏贝伊曲班用药其他原因或不明原因所致冠心病病故中都的研究数据[29]。 力荐意见： ①对于脊柱粥样硬化性急性冠心病病故中都患者，劝告在其患病48 h内启动贝伊曲班用药（强力荐，中都等质量确凿）。 ②对于抗生素诱导性红细胞减不及症所致急性冠心病病故中都，劝告可选择贝伊曲班作为效固用药抗生素（非抗生素类）之一（强力荐，中都等质量确凿）。 ③对于轻-中都型心源性急性冠心病病故中都患者，可考虑给予贝伊曲班用药[弱（限定条件）力荐，极低质量确凿]。 ④对于小脊柱闭塞性急性冠心病病故中都患者，可视情形（如为了缓解长期预后）常用贝伊曲班用药[弱（限定条件）力荐，极低质量确凿]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性冠心病病故中都患者，不劝告常规常用贝伊曲班用药（无等级基于一致意见的声明）。3.2 贝伊曲班联合用药3.2.1 效红细胞抗生素 一项欧洲各国单中都心回顾性研究比较了贝伊曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患者的更早结局，其中都单用阿司匹林三组10 51例，贝伊曲班+阿司匹林联合用药三组434例。单用阿司匹林三组的用药拟议为阿司匹林300 mg/d，联合用药三组的拟议为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①贝伊曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总用药略长时间≤4周，或②持续贝伊曲班20 mg/d，用药略长时间≤4周。研究结果显示，单用阿司匹林三组和联合用药三组均未观察到症状性脑出血；两三组患者出院时NIHSS评分均较本三组用药前显著降极低；两三组间出院时的NIHSS评分变化（较用药前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型病故中都（NIHSS≤4分）亚三组中都，贝伊曲班三组出院时的NIHSS评分较本三组用药前更极高（P =0.002），而阿司匹林三组NIHSS评分则较用药前明显下降（P <0.0 01）。在中都型病故中都（NIHS S 5～15分）亚三组中都，两三组患者出院时NIHSS评分均较用药前均显著降极低（均P <0.001），两三组间出院时的NIHS S评分变化（较用药前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，贝伊曲班与阿司匹林联合用药中都型AIS有效且安全，且与极高剂量阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来欧洲各国另一项回顾性研究（502例）则报道了贝伊曲班与双重效红细胞用药（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环冠心病病故中都患者更早神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其中都贝伊曲班的拟议为6 0 mg/d，连续输注2 d，随后每天输注20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT拟议为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究结果显示，与单用DAPT用药三组（467例）比较，贝伊曲班联合DAPT三组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降极低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患者均未出现症状性颅内出血，此表明贝伊曲班与DAPT略长期联合种系统设计对急性轻型后循环冠心病病故中都安全且有效。与之类似，冲绳的一项回顾性研究也报道了贝伊曲班与DAPT联合种系统设计用药急性（患病≤48 h）穿支脊柱梗死的。在该研究中都，患者被分为贝伊曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）三组和贝伊曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两三组，贝伊曲班的用法为60 mg/d连续常用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d用药；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d用药，以上三种抗生素总疗程均为7 d。结果显示AAC三组病故中都进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升极高≥2分）发生亲率显著极低于AA三组。另一项冲绳的研究则回顾分析了贝伊曲班联合效红细胞抗生素用药AIS和TIA的安全性，所有入三组患者（341例）均给予贝伊曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入三组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始剂量为75 mg/d），66%的入三组者在贝伊曲班用药后开始连续口服抗生素[中都位略长时间5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种效红细胞抗生素的中都位持续略长时间为12 d（2～30 d）。结果显示，入三组患者中都重度、中都度和轻度颅外出血分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内出血发生，研究再次证实了贝伊曲班与效红细胞抗生素联合种系统设计的安全性。 力荐意见： ①对于中都型冠心病病故中都（NIHSS 5～15分）且极低出血极高风险的患者，劝告给予贝伊曲班联合阿司匹林用药[弱（限定条件）力荐，中都等质量确凿]。 ②对于急性穿支脊柱梗死或后循环梗死患者，劝告可谨慎选用贝伊曲班联合双重效红细胞用药（阿司匹林联合氯吡格雷）来进行用药，但须注意出血极高风险[弱（限定条件）力荐，极低质量确凿]。 3.2.2 动脉溶栓和血管内用药 为了探究贝伊曲班与rt-PA联合种系统设计的安全性和有效性，欧美国家政府开展了一系列贝伊曲班联合r t-PA用药急性病故中都（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多中都心研究。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究，旨在分析贝伊曲班联合口服rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患者，责任血管为大脑中都脊柱M1或M2段、颈内脊柱终末端、大脑后脊柱P1或P2段近端、椎脊柱远端或基底脊柱，NIHSS中都位数为13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予贝伊曲班动脉团注3～5 min（100 μg / k g），随后动脉滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在患病2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究中都4例患者发生脑出血（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其中都3例为症状性出血（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在患病7 d内致死；在2 h追踪期内，TCD检查显示29例（61%）患者血管再通，其中都19例（40%）为完全再通，10例（21%）为外再通。该研究结果此表明，对颅内脊柱近端血管闭塞所致中都型AIS，贝伊曲班联合动脉rt-PA溶栓用药安全，且可能较单纯动脉溶栓用药血管再通亲率更极高。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究，旨在检验贝伊曲班联合动脉rt-PA溶栓用药AIS的有效性和安全性。90例患者被随机分为单纯rt-PA三组（29例）、rt-PA+极低剂量贝伊曲班三组（30例）和rt-PA+极高剂量贝伊曲班三组（31例）。极低剂量贝伊曲班用药拟议为100 μg/kg动脉团注3～5 min，随后动脉滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；极高剂量贝伊曲班用药拟议为100 μg/kg动脉团注3～5 min，随后动脉滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照三组、极低剂量三组和极高剂量三组的症状性脑出血发生亲率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；极低剂量、极高剂量、极低剂量+极高剂量贝伊曲班三组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三三组贝伊曲班辅助用药优于单用r t-PA的概亲率分别为67%、74%和80%。该研究结果此表明贝伊曲班与rt-PA联合种系统设计安全，并提示rt-PA与贝伊曲班联合用药较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项临床研究Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-脊柱用药（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究中都，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS患者来进行了标准剂量rt-PA动脉溶栓，且在患病6 h内桥接EVT，动脉溶栓期间 贝伊曲班动脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后动脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究结果显示，9例（90%）患者血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其中都7例为完全再通（TICI 3级）；所有患者无症状性颅内出血、全身出血或EVT并发症；患病90 d时，6例（60%）患者的mRS为0～2分，无患者致死。该研究结果提示，对于给予rt-PA动脉溶栓和EVT的AIS患者，动脉溶栓期间联合贝伊曲班可行，血管再通亲率较极高且较安全。 在韩国一项研究中都，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的患者，其中都182例给予机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+贝伊曲班用药，用药拟议为在MT后迅速给予贝伊曲班动脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后动脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达到其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅给予MT用药。结果显示，与MT三组相比，MT+贝伊曲班三组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生亲率均显著降极低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两三组之间的并发症（如脑出血）发生亲率则无显著差异，此表明MT术后种系统设计贝伊曲班可防止靶脊柱再闭塞，且不增加出血极高风险。 力荐意见： ①对于需要动脉溶栓的急性冠心病病故中都患者，应视其病情严重总体和出血极高风险等具体情况，在充分权衡用药所带来的获益和极高风险后，于rt-PA注射1 h内给予贝伊曲班用药，首先动脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后动脉滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）力荐，中都等质量确凿]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性冠心病病故中都患者，在给予机械取栓或桥接用药（动脉溶栓+机械取栓）时，劝告视同①具体情况，在充分权衡用药所带来的获益和极高风险后，于取栓后或动脉溶栓后给予贝伊曲班用药，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）力荐，极低质量确凿]。
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